Atorvastatin Hcs 10mg Filmomh Tabl 98

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Leverinsufficiëntie Vóór instelling van de behandeling en vervolgens periodiek tijdens de behandeling dienen leverfunctieproeven te worden uitgevoerd. Patiënten die symptomen wijzend op leverschade vertonen, dienen leverfunctieproeven te ondergaan. Patiënten bij wie de serumtransaminasen stijgen, dienen goed gecontroleerd te worden totdat de waarden weer genormaliseerd zijn. Indien stijgingen tot waarden groter dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden aanhouden, wordt aanbevolen de dosering van Atorvastatin HCS te verlagen of de behandeling te staken (zie rubriek 4.8). Atorvastatin HCS dient met terughoudendheid te worden gebruikt door patiënten die veel alcohol gebruiken en/of een leverziekte in de anamnese hebben. Voorkomen van beroerte door sterke reductie van de cholesterolspiegels (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol levels – SPARCL) In een post-hocanalyse van subtypes van beroerte bij patiënten zonder coronaire hartziekten die recent een beroerte of TIA hadden doorgemaakt, was er een hogere incidentie van hersenbloedingen bij patiënten die waren gestart met 80 mg atorvastatine vergeleken met placebo. Het verhoogde risico werd in het bijzonder waargenomen bij patiënten die vóór opname in de studie al een hersenbloeding of lacunair infarct hadden gehad. Bij patiënten die eerder een hersenbloeding of lacunair infarct hebben gehad is de balans tussen risico en nut van 80 mg atorvastatine onduidelijk. De mogelijke kans op een hersenbloeding dient zorgvuldig overwogen te worden alvorens met de behandeling te beginnen (zie rubriek 5.1). Invloed op de skeletspieren Evenals andere HMG-CoA-reductaseremmers kan atorvastatine in zeldzame gevallen invloed hebben op de skeletspieren en myalgie, myositis en myopathie veroorzaken, zich voortzettend in rabdomyolyse, een potentieel levensbedreigende aandoening die gekenmerkt wordt door duidelijk verhoogde CK-spiegels (groter dan 10 maal de bovengrens van de normaalwaarden), myoglobinemie en myoglobinurie die tot nierfalen kunnen leiden. Zeer zelden is immuun-gemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) gemeld tijdens of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekarakteriseerd door aanhoudende proximale spierzwakte en verhoogde serumcreatinekinasespiegels, die ondanks het discontinueren van de statinetherapie aanhouden, een positief anti-HMG-CoA-reductase antilichaam en verbetering door immunosuppressieve middelen. Er zijn enkele gevallen gemeld waarbij statines Myasthenia gravis of oculaire myasthenie 'de novo' induceerden dan wel reeds bestaande Myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergerden (zie rubriek 4.8). Het gebruik van Atorvastatin HCS moet worden stopgezet in geval van verergering van de symptomen. Er zijn recidieven gemeld wanneer dezelfde of een andere statine (opnieuw) werd toegediend. Vóór de behandeling Atorvastatine dient met voorzichtigheid voorgeschreven te worden aan patiënten met predispositie voor ontwikkeling van rabdomyolyse. In de volgende situaties dient de creatinekinase (CK) spiegel bepaald te worden voordat begonnen wordt met statinebehandeling: - Nierinsufficiëntie - Hypothyreoïdie - Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spierziekte - Voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat - Voorgeschiedenis van leverziekte en/of aanmerkelijk alcoholgebruik - Bij ouderen (leeftijd > 70 jaar) dient de noodzaak van dergelijke bepalingen overwogen te worden, in samenhang met andere factoren die de kans op rabdomyolyse vergroten - Situaties waarbij een verhoogde plasmaspiegel kan optreden, zoals interacties (zie rubriek 4.5) en bijzondere populaties waaronder genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2). In dergelijke situaties dient het risico van de behandeling afgewogen te worden tegen het mogelijk voordeel; een regelmatige controle wordt aanbevolen. Als de uitgangswaarde van de CK-spiegel significant verhoogd is (meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden) dient niet met de behandeling begonnen te worden. Creatinekinase bepaling Creatinekinasespiegels (CK-spiegels) dienen niet bepaald te worden na zware inspanning of bij aanwezigheid van enige andere plausibele reden tot CK verhoging, aangezien dit de interpretatie van de waarden bemoeilijkt. Als de uitgangswaarde van de CK-spiegel significant verhoogd is (meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden), dient de waarde binnen 5 tot 7 dagen opnieuw bepaald te worden om de resultaten de bevestigen. Tijdens de behandeling - Patiënten moet gevraagd worden terstond melding te maken van spierpijn, kramp of spierzwakte, in het bijzonder indien er ook sprake is van malaise of koorts. - Als dergelijke symptomen zich voordoen terwijl een patiënt behandeld wordt met atorvastatine, dienen CK-spiegels bepaald te worden. Indien deze waarden significant verhoogd blijken zijn (meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden) dient de behandeling te worden gestopt. - Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs bij CK-spiegels die minder dan 5 maal of 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden verhoogd zijn, dient overwogen te worden om de behandeling te staken. - Als de symptomen vanzelf verdwijnen en de CK-spiegels normaliseren kan hertoediening van atorvastatine of toediening van een alternatief statine overwogen worden in de laagste dosering en onder strikte begeleiding. - Behandeling met atorvastatine moet gestaakt worden bij klinisch significant verhoogde CK�spiegels (groter dan 10 maal de bovengrens van de normaalwaarden) of indien rabdomyolyse wordt vermoed of gediagnosticeerd. Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen Het risico op rabdomyolyse is groter wanneer atorvastatine gelijktijdig wordt toegediend met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen zoals sterke CYP3A4- remmers of transportproteïnen (bijv. ciclosporine, telithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir en HIV-proteaseremmers zoals ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). De kans op myopathie kan ook worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en andere fibraten, antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C (HCV) (bijv. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erythromycine, niacine of ezetimibe. Indien mogelijk dienen alternatieve therapieën (die geen interactie vertonen), overwogen te worden in plaats van deze geneesmiddelen. In de gevallen waarbij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met atorvastatine noodzakelijk is, dienen het nut en het risico van gelijktijdige behandeling zorgvuldig te worden overwogen. Indien patiënten geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere maximale dosis van atorvastatine aanbevolen. Bovendien, in het geval van sterke CYP3A4-remmers, dient een lagere startdosering van atorvastatine te worden overwogen. Een geschikte klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5). Atorvastatin HCS mag niet gelijktijdig worden toegediend met systemische formuleringen van fusidinezuur of binnen 7 dagen na stopzetting van de behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten waarbij het gebruik van systemisch fusidinezuur als essentieel wordt beschouwd, moet de behandeling met statine worden gestaakt gedurende de gehele duur van de behandeling met fusidinezuur. Er zijn meldingen van rabdomyolyse (inclusief enkele dodelijke slachtoffers) bij patiënten die fusidinezuur en statines in combinatie kregen (zie rubriek 4.5). De patiënt moet worden geadviseerd om onmiddellijk medisch advies in te winnen als hij symptomen van spierzwakte, pijn of gevoeligheid ervaart. Zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur kan de statinetherapie opnieuw worden gestart. In uitzonderlijke omstandigheden, waar langdurig systemisch fusidinezuur nodig is, bijvoorbeeld voor de behandeling van ernstige infecties, dient de noodzaak van gelijktijdige toediening van Atorvastatin HCS en fusidinezuur alleen per geval en onder strikt medisch toezicht te worden overwogen. Het risico op myopathie en/of rabdomyolyse kan zijn verhoogd door gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. atorvastatine) en daptomycine (zie rubriek 4.5). Het moet overwogen worden om dit middel tijdelijk te onderbreken bij patiënten die daptomycine gebruiken, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, moeten de CK-spiegels 2 tot 3 keer per week worden gemeten en moeten patiënten nauwlettend worden gemonitord op tekenen of symptomen die op myopathie zouden kunnen wijzen. Pediatrisch gebruik In een studie van 3 jaar werd geen klinisch significant effect op de groei en de seksuele rijping waargenomen bij evaluatie van de algehele rijping en ontwikkeling, evaluatie van het tannerstadium en meting van de lichaamslengte en het gewicht (zie rubriek 4.8). Interstitiële longaandoening Er zijn uitzonderlijke gevallen van interstitiële longaandoeningen gemeld met enkele statines, vooral bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.8). De kenmerken kunnen o.a. bestaan uit: dyspneu, niet�productieve hoest en achteruitgang van de algemene gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als er vermoed wordt dat een patiënt een interstitiële longaandoening heeft gekregen, moet de behandeling met statines worden gestaakt. Diabetes Mellitus Er zijn aanwijzingen dat statines het glucosegehalte in het bloed verhogen en dat bij sommige patiënten, met een hoog risico op toekomstige diabetes, een hyperglykemie kan optreden, waardoor formele diabeteszorg vereist is. Dit risico weegt niet op tegen een vermindering op vasculaire risicofactoren met statines en dient daarom niet als reden aangewend te worden om een behandeling met statines stop te zetten. Risicopatiënten (nuchtere bloedglucosewaarden van 5,6 tot 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², verhoogd triglyceridengehalte, hypertensie) dienen zowel klinisch als biochemisch, volgens de nationaal geldende richtlijnen, te worden opgevolgd. Hulpstoffen Lactose Atorvastatin HCS bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose�intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis en is dus essentieel 'natriumvrij'.

Hypercholesterolemie

• Als adjuvans bij dieet ter verlaging van verhoogd totaal cholesterol (totaal-C), LDL-cholesterol (LDL-C), apolipoproteïne B en triglyceriden bij volwassenen, adolescenten en bij kinderen van 10 jaar of ouder met primaire hypercholesterolemie waaronder:
• • familiaire hypercholesterolemie (heterozygote variant);
  • gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie (overeenkomend met types IIa en IIb van de Fredrickson classificatie)

  als de reactie op dieet en andere niet-farmacologische maatregelen niet voldoende is.

  • Verlaging van totaal-C en LDL-C bij volwassenen met homozygote familiaire hypercholesterolemie, als adjuvans bij andere lipidenverlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) of indien dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.

  Preventie van hart- en vaataandoeningen

  • Preventie van cardiovasculaire voorvallen bij volwassenen waarvan verwacht wordt dat ze een hoog risico op een eerste cardiovasculair voorval hebben, als aanvulling op correctie van andere risicofactoren.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Effect van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen op atorvastatine Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is een substraat voor de levertransporters, organische anion-transporterende polypeptide 1B1 (OATP1B1) and 1B3 (OATP1B3) transporter. Metabolieten van atorvastatine zijn substraten voor OATP1B1. Atorvastatine is ook een substraat van de effluxtransporters 'P-glycoprotein' (P-gp) en borstkanker resistent proteïne (BCRP), wat kan leiden tot gelimiteerde intestinale absorptie en biliaire klaring van atorvastatine (zie sectie 5.2.). Het gelijktijdig toedienen van geneesmiddelen die CYP3A4-remmers of transportproteïnen zijn, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van atorvastatine en tot een verhoogd risico op myopathie. Het risico kan ook verhoogd zijn bij het gelijktijdig toedienen van atorvastatine met geneesmiddelen die een potentieel hebben om myopathie te induceren, zoals fibraten en ezetimibe (zie rubrieken 4.3 en 4.4). CYP3A4-remmers Er is aangetoond dat sterke CYP3A4-remmers leiden tot sterk verhoogde atorvastatineplasmaconcentraties (zie tabel 1 en specifieke informatie hieronder). Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, sommige antivirale middelen gebruikt in de behandeling van HCV (bv. Elbasvir/grazoprevir) en HIV proteaseremmers waaronder ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) moet worden vermeden, indien mogelijk. In gevallen waarin gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met atorvastatine noodzakelijk is, dient een lagere start- en maximale dosering van atorvastatine in overweging genomen te worden. Een geschikte klinische controle van de patiënt wordt aanbevolen (zie tabel 1). Matige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld erythromycine, diltiazem, verapamil en fluconazol) kunnen de plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen (zie tabel 1). Een verhoogd risico op myopathie is geobserveerd bij het gebruik van erythromycine in combinatie met statines. Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd die de effecten van amiodarone en verampamil op atorvastatine evalueerden. Zowel verapamil als amiodarone remmen de CYP3A4-activiteit en gelijktijdige toediening met atorvastatine kan resulteren in een toegenomen blootstelling aan atorvastatine. Hierdoor dient een lagere maximale startdosering van atorvastatine overwogen te worden en wordt een geschikte klinische controle van de patiënt aanbevolen wanneer gelijktijdig matige CYP3A4-remmers worden gebruikt. Een geschikte klinische controle wordt aanbevolen na de start of na dosisaanpassing van de remmer. CYP3A4-inductoren Gelijktijdig gebruik van atorvastatine en cytochroom P450 3A4-inductoren (bijvoorbeeld efavirenz, rifampicine, sint-janskruid) kan leiden tot variabele dalingen in de plasmaconcentraties van atorvastatine. Vanwege het tweevoudige interactiemechanisme van rifampicine (inductie van cytochroom P450 3A en remming van opname in de levercel via transporter OATP1B1) wordt gelijktijdige toediening van atorvastatine en rifampicine aanbevolen, omdat uitgestelde toediening van atorvastatine na toediening van rifampicine in verband wordt gebracht met een significante daling van de atorvastatineplasmaconcentraties. Nochtans is het effect van rifampicine op de atorvastatineconcentraties in de levercellen onbekend en, wanneer gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dienen patiënten zorgvuldig gecontroleerd te worden op de werkzaamheid van atorvastatine. Transportremmers Remmers van transportproteïnen kunnen de systemische blootstelling aan atorvastatine verhogen. Ciclosporine en letermovir zijn beide transportremmers die betrokken zijn bij de verwijdering van atorvastatine, d.w.z. OATP1B1/1B3, P-gp, en BCRP, wat leidt tot een verhoogde systemische blootstelling aan atorvastatine (zie tabel 1). Het effect van de remming van de blootstelling in de levercel door transporters op de atorvastatineconcentraties in de levercel is niet bekend. Wanneer gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, worden een dosisverlaging en klinische opvolging op de werkzaamheid van atorvastatine aanbevolen (zie tabel 1). Gebruik van atorvastatine wordt niet aanbevolen bij patiënten die letermovir gebruiken in combinatie met ciclosporine (zie rubriek 4.4). Gemfibrozil/fibraten Het gebruik van fibraten alleen wordt soms in verband gebracht met myopathie, met inbegrip van rabdomyolyse. Het risico op deze voorvallen kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van fibraten en atorvastatine. Wanneer gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, dient de laagste dosis atorvastatine te worden aangewend om therapeutisch doel te bereiken en de patiënten dienen adequaat gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4). Ezetimibe Het gebruik van ezetimibe alleen wordt in verband gebracht met spierproblemen, met inbegrip van rabdomyolyse. Het risico op deze voorvallen kan daardoor verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van ezetimibe en atorvastatine. Een geschikte klinische opvolging van deze patiënten wordt aanbevolen. Colestipol Bij gelijktijdige toediening van atorvastatine en colestipol waren de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten (verhouding van atorvastatineconcentratie: 0,74) ongeveer 25% lager. De effecten op de lipiden waren echter groter bij het toedienen van atorvastatine samen met colestipol dan wanneer de geneesmiddelen afzonderlijk werden toegediend. Fusidinezuur Het risico op myopathie inclusief rabdomyolyse kan worden verhoogd door gelijktijdige toediening van systemisch fusidinezuur met statines. Het mechanisme van deze interactie (of het nu farmacodynamisch of farmacokinetisch is, of beide) is nog onbekend. Er zijn meldingen geweest van rabdomyolyse (waaronder enkele dodelijke slachtoffers) bij patiënten die deze combinatie kregen. Als behandeling met systemisch fusidinezuur noodzakelijk is, moet de behandeling met atorvastatine worden stopgezet gedurende de gehele duur van de behandeling met fusidinezuur (zie rubriek 4.4). Colchicine Hoewel er geen interactiestudies met atorvastatine en colchicine zijn uitgevoerd, zijn gevallen van myopathie gemeld bij gelijktijdige toediening van atorvastatine en colchicine. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van atorvastatine in combinatie met colchicine. Daptomycine Gevallen van myopathie en/of rabdomyolyse zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van HMG-CoA�reductaseremmers (bijv. atorvastatine) met daptomycine. Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, wordt passende klinische monitoring aanbevolen (zie rubriek 4.4). Effect van atorvastatine op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen Digoxine Bij gelijktijdige toediening van meerdere doseringen digoxine en 10 mg atorvastatine, waren de steady-state plasmaconcentraties van digoxine licht gestegen. Patiënten die digoxine gebruiken, dienen derhalve goed gecontroleerd te worden. Orale contraceptiva Gelijktijdige toediening van atorvastatine met een oraal anticonceptivum leidde tot toename van de norethindron en ethinyloestradiol plasmaconcentraties. Warfarine In een klinische studie bij patiënten met een langdurige warfarine therapie, veroorzaakte gelijktijdige toediening van 80 mg atorvastatine met warfarine een geringe afname van ongeveer 1,7 seconden in de protrombinetijd gedurende de eerste 4 dagen van toediening, welke binnen 15 dagen tijdens de behandeling met atorvastatine weer genormaliseerd werd. Hoewel slechts in zeer zeldzame gevallen klinisch significante interacties met anticoagulantia zijn gerapporteerd, dient de protrombinetijd bepaald te worden voor de start met atorvastatine bij patiënten die coumarine-anticoagulantia innemen en dit vaak genoeg tijdens de beginfase van de therapie om te verzekeren dat geen significante wijzigingen in de protrombinetijd optreden. Zodra een stabiele protrombinetijd is gedocumenteerd, kunnen de protrombinetijden opgevolgd worden volgens de gebruikelijke aanbevolen intervallen bij patiënten die coumarine-anticoagulantia gebruiken. Als de atorvastatine dosis wordt aangepast of stopgezet, dient dezelfde procedure toegepast te worden. Een atorvastatine therapie is niet in verband gebracht met bloeden of met veranderingen in protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia gebruiken. Pediatrische populatie Geneesmiddelinteractiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. De mate van interacties in de pediatrische populatie is niet bekend. Voor de pediatrische populatie dient men rekening te houden met de hierboven genoemde interacties bij volwassenen en waarschuwingen vermeld in rubriek 4.4.

4.8 Bijwerkingen In de atorvastatine placebo-gecontroleerde klinische studie database van 16 066 (8755 atorvastatine vs. 7311 placebo) patiënten, behandeld voor een gemiddelde periode van 53 weken, staakte 5,2% van de patiënten behandeld met atorvastatine de behandeling vanwege de bijwerkingen, in vergelijking met 4% van de patiënten in de placebogroep. Gebaseerd op gegevens uit klinisch onderzoek en uitgebreide post-marketing ervaring, geeft de volgende tabel een overzicht van het bijwerkingsprofiel voor atorvastatine. De geschatte frequenties van bijwerkingen zijn als volgt onderverdeeld: vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1 000, <1/100); zelden (≥ 1/10 000, <1/1 000); zeer zelden (<1/10 000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: nasopharyngitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zelden: trombocytopenie. Immuunsysteemaandoeningen Vaak: allergische reacties. Zeer zelden: anafylaxie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hyperglykemie. Soms: hypoglykemie, gewichtstoename, anorexie. Psychische stoornissen Soms: nachtmerries, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn. Soms: duizeligheid, paresthesie, hypesthesie, dysgeusie, amnesie. Zelden: perifere neuropathie. Frequentie niet bekend: myasthenia gravis. Oogaandoeningen Soms: wazig zien. Zelden: visusstoornis. Frequentie niet bekend: oculaire myasthenie. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: tinnitus. Zeer zelden: gehoorverlies. Bloedvataandoeningen Zelden: vasculitis. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: pharyngolaryngeale pijn, epistaxis. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: constipatie, flatulentie, dyspepsie, misselijkheid, diarree. Soms: braken, pijn in de boven- en onderbuik, oprispingen, pancreatitis. Lever- en galaandoeningen Soms: hepatitis. Zelden: cholestasis. Zeer zelden: leverfalen. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: urticaria, huiduitslag, pruritus, alopecia. Zelden: angioneurotisch oedeem, bulleuze dermatitis (waaronder erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse), lichenoïde geneesmiddelreactie. Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, artralgie, pijn in de extremiteiten, spierkrampen, zwelling van de gewrichten, rugpijn. Soms: nekpijn, spiervermoeidheid. Zelden: myopathie, myositis, rabdomyolyse, spierruptuur, peesaandoening soms gecompliceerd met een ruptuur. Zeer zelden: lupusachtig syndroom. Niet bekend: immuun-gemedieerde necrotiserende myopathie (zie rubriek 4.4). Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden: gynaecomastie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: malaise, asthenie, pijn op de borst, perifeer oedeem, gewichtstoename, vermoeidheid, pyrexie. Onderzoeken Vaak: abnormale leverfunctietesten, verhoogd creatine kinase in het bloed. Soms: positieve urinetest voor witte bloedcellen. Net als met andere HMG-CoA-reductaseremmers zijn verhoogde serumtransaminasen gerapporteerd bij patiënten die atorvastatine gebruikten. Deze veranderingen waren meestal mild en voorbijgaand van aard en onderbreking van de behandeling was niet noodzakelijk. Klinisch belangrijke (groter dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden) stijgingen van serumtransaminasen traden op bij 0,8% van de patiënten die met atorvastatine werden behandeld. Deze stijgingen waren dosisafhankelijk en reversibel bij alle patiënten. Verhoogde serum creatinekinase (CK) spiegels (groter dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden) traden op bij 2,5% van de patiënten die met atorvastatine werden behandeld, vergelijkbaar met andere HMG-CoA-reductaseremmers in klinische studies. Concentraties hoger dan 10 maal de bovengrens van de normaalwaarden, traden op bij 0,4% van de met atorvastatine behandelde patiënten (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Het profiel van bijwerkingen bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar die werden behandeld met atorvastatine, was over het algemeen vergelijkbaar met dat bij de patiënten die met een placebo werden behandeld. De frequentste bijwerkingen in beide groepen, ongeacht een eventueel oorzakelijk verband, waren infecties. In een studie van 3 jaar werd geen klinisch significant effect op de groei en de seksuele rijping waargenomen bij evaluatie van de algehele rijping en ontwikkeling, evaluatie van het tannerstadium en meting van de lichaamslengte en het gewicht. Het veiligheids- en tolerantieprofiel bij pediatrische patiënten was vergelijkbaar met het bekende veiligheidsprofiel van atorvastatine bij volwassen patiënten. De veiligheidsgegevensbank bevat gegevens over de veiligheid van 520 pediatrische patiënten die atorvastatine hebben gekregen, onder wie 7 patiënten < 6 jaar oud; 121 patiënten waren 6 tot 9 jaar oud en 392 patiënten 10 tot 17 jaar. Te oordelen naar de beschikbare gegevens zijn de frequentie, het type en de ernst van de bijwerkingen bij kinderen vergelijkbaar met die bij volwassenen. De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij een aantal statines: Klasse effecten: - Sexuele dysfunctie. - Depressie. - Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte, voornamelijk bij langdurige behandeling (zie rubriek 4.4). - Diabetes Mellitus: De frequentie is afhankelijk zijn van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (glucose nuchter ≥ 5,6 mmol/l, BMI> mmol/l, BMI>30 kg/m², verhoogde triglyceriden, geschiedenis van hypertensie). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten www.fagg.be Afdeling Vigilantie: Website: www.eenbijwerkingmelden.be E-mail: adr@fagg-afmps.be

4.3 Contra-indicaties Atorvastatin HCS is gecontra-indiceerd bij patiënten: - met een overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen vermeld in rubriek 6.1, - met een actieve leveraandoening of een onverklaarde en aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen groter dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden, - gedurende zwangerschap, tijdens het geven van borstvoeding en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptieve maatregelen treffen (zie rubriek 4.6), - die behandeld worden met hepatitis C antvirale geneesmiddelen glecaprevir/pibrentasvir.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vrouwen in de vruchtbare leeftijd Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de behandeling adequate anticonceptieve maatregelen te treffen (zie rubriek 4.3). Zwangerschap Atorvastatin HCS is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3). De veiligheid van atorvastatine bij zwangere vrouwen is nog niet aangetoond. Er zijn geen gecontroleerde klinische studies met atorvastatine uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Zeldzame meldingen van aangeboren afwijkingen na intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers zijn ontvangen. Dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Bij behandeling van de moeder met atorvastatine kunnen de mevalonaatspiegels - een precursor van de cholesterol biosynthese - in de foetus verlagen. Atherosclerose is een chronisch proces; een stopzetting van de lipidenverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap zal weinig impact hebben op de lange termijn risico's in verband gebracht met primaire hypercholesterolemie. Om deze redenen dient Atorvastatin HCS niet gebruikt te worden bij vrouwen die zwanger zijn, proberen zwanger te worden, of vermoeden zwanger te zijn. Behandeling met Atorvastatin HCS dient te worden opgeschort voor de duur van de zwangerschap of totdat is vastgesteld dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3). Borstvoeding Het is niet bekend of atorvastatine of de metabolieten worden uitgescheiden in menselijke melk. Bij ratten komen de plasmaconcentraties van atorvastatine en de actieve metabolieten overeen met de concentraties in melk (zie rubriek 5.3). Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen, dienen vrouwen die Atorvastatin HCS nemen geen borstvoeding te geven aan hun kinderen (zie rubriek 4.3). Atorvastatine is gecontra-indiceerd bij borstvoeding (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid In dierexperimentele studies had atorvastatine geen effect op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit (zie rubriek 5.3).

Hypercholesterolemie

Preventie van hart- en vaataandoeningen

Hypercholesterolemie bij kinderen > 10 jaar

• Startdosering: 10 mg per dag.
• Maximale dosering: 20 mg per dag.
• Startdosering: 10 mg per dag.
• Dosisaanpassingen met interval van min. 4 weken.
• Maximale dosering: 80 mg per dag.
• In de primaire preventieonderzoeken was de dosis 10 mg per dag.
• Hogere doseringen kunnen nodig zijn om (LDL-)cholesterolwaarden te verkrijgen volgens de geldende richtlijnen.

Toedieningswijze

• In één dagelijkse inname, op eender welk moment van de dag.
• De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.